베링거인겔하임 프락스바인드®주사제 새로운 3상 임상 결과, 응급상황에서 안전성과 유효성 재확인
• 임상 참여 전체 환자에서 프라닥사® 캡슐의 항응고 효과 즉각 역전1
• 실제 응급 환경에서 494명의 환자를 대상으로 신규 경구용 항응고제 역전제의 효과를 조사한 최대 규모의 연구 결과1,2
인겔하임, 독일, 2017년 1월 24일 – 베링거인겔하임은 현재 진행 중인 3상 임상인 RE-VERSE ADTM 참여 환자 494명에 대한 최신 분석 결과, 프락스바인드®주사제(성분명: 이다루시주맙) 5g을 투여 시 프라닥사® (다비가트란 에텍실레이트)의 활성 성분인 다비가트란의 항응고 효과가 즉각적으로 역전된 것으로 나타났다.1
프락스바인드®주사제는 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제 (NOAC)에 대한 최초이자 유일하게 허가 받은 특이적 역전제로서, RE-VERSE ADTM는 NOAC에 대한 역전제를 조사하는 최대 규모의 연구다.2-4
RE-VERSE ADTM는 보건의료 전문가들이 실제 응급 환경에서 치료하게 되는 특정 환자군을 대상으로 한다.2 프라닥사® 캡슐로 치료를 받고 있으며, 조절되지 않는 혹은 생명을 위협하는 출혈이 있거나 (A군, n=298, 60%), 또는 응급 수술이나 침습적 시술이 필요한 (B군, n=196, 40%) 환자들이 연구에 등록되었다.1 그 대상에는 자동차 사고에서 다발성 외상을 입은 환자, 대동맥류 환자, 장기 이식을 받는 환자 등 중증 질환이나 상해를 당해서 프라닥사® 캡슐의 긴급한 역전이 필요한 환자들이 포함됐다.2
주요 연구 결과, 희석 트롬빈 시간 (dTT) 및 에카린 응고 시간 (ECT)으로 측정한 일차 평가 변수인 4시간 이내에 나타난 프락스바인드®주사제에 의해 달성한 프라닥사®캡슐의 항응고 효과의 역전 효과는 100% 로 나타났다(95% CI, 100-100).1,2 특히 프락스바인드®주사제를 투여한 직후에 역전 효과가 뚜렷하게 나타났다.1
또한 두개 외 출혈이 있었던 A군 환자에서 지혈 확인까지 걸린 시간의 중앙값은 해부학적 위치에 따라 3.5에서 4.5시간으로 나타났다.1 출혈의 요인은 위장관 출혈이 45%, 두개 내 출혈이 33%로 이전 진행된 중간 분석 결과와 유사했다.1,5 B군에서는 환자의 93%가 수술 중 정상적인 지혈을 경험했고, 프락스바인드®주사제 투여 후 수술실에 가기까지 걸린 시간의 중앙값은 1.6시간으로 나타났다.1
한편, 프락스바인드® 주사제 투여로 인한 안전성 신호는 발견되지 않았다. 연구에서 보고된 중대한 이상반응은 모두 연구 과정의 치료제 투여 보다는 지표 사건이나 동반 질환과 관련이 있는 것으로 해석된다. 또한, 프락스바인드® 주사제 투여 후 90일 내에 6.3% (31/494)의 환자가 혈전성 사건을 경험했는데, 이 환자들 중 약 2/3는 사건이 발생하기 전에 항응고 요법을 받지 않았다. 사망률은 30일 시점에 A 군에서 12.3%, B 군에서 12.4% 였고, 90일 시점에는 A 군에서 18.7%, B 군에서 18.5% 였다.1
미국 필라델피아, 토마스제퍼슨대학교 시드니 키멜 의과대학 응급의학과 교수이자, RE-VERSE ADTM의 연구책임자인 찰스 폴락(Dr. Charles Pollack) 교수는 “프라닥사® 캡슐에 대한 역전제로서 프락스바인드® 주사제를 사용할 수 있다는 것은 항응고 요법에서 중요한 발전이며, RE-VERSE ADTM는 프락스바인드® 주사제의 실제 이용과 영향에 관한 가장 견고한 연구 조사”라며, “프라닥사® 캡슐의 안전성 프로파일을 고려할 때, 프락스바인드® 주사제는 드물게 사용될 것으로 예상되지만, 의사와 환자들에게 중요한 치료 옵션을 제공한다는 점에 있어서 큰 의미가 있다.”고 말했다.
베링거인겔하임 심혈관 분야 의학 부사장인 외르크 크로이처(Jörg Kreuzer) 교수는 “이번 결과를 통해 응급 상황에서 프락스바인드®주사제의 사용과 효과에 관해 그 어느 때보다 풍부한 데이터를 확보하게 되었다”며, “이번 결과는 프라닥사® 의 확인된 안전성 프로파일과 더불어 의사들이 환자들에게 새로운 차원의 치료를 제공할 수 있는 NOAC을 선택하는데 확신을 줄 수 있을 것이다”고 밝혔다.
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RE-VERSE ADTM 연구
RE-VERSE ADTM는 응급 시술이 필요하거나 조절되지 않는 출혈이 있고, 프라닥사® 캡슐(성분명: 다비가트란 에텍실레이트)을 복용하는 환자들을 대상으로 진행 중인 제 3상 글로벌 연구다.2 RE-VERSE ADTM의 중간 분석에는, 낙상 후 개방 골절에 대한 수술과 같이 긴급 시술/응급 수술이 필요한 환자, 또는 두개 내 출혈이나 자동차 사고 후 중증 외상과 같이 조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈 합병증이 있는 환자들의 데이터가 포함되었다.2,5 일차 평가변수인 4시간 이내에 프락스바인드®주사제에 의해 달성한 프라닥사®캡슐의 항응고 효과의 역전 정도는 희석 트롬빈 시간 (dTT) 및 에카린 응고 시간 (ECT)을 통해 측정했다.2
이 연구는 이러한 특성을 지닌 환자를 대상으로 한 최초의 연구이며, 2014년 5월부터 진행되어, 35개가 넘는 국가에서 500명에 달하는 환자들이 등록되었다.5,6
프락스바인드® 주사제(성분명: 이다루시주맙)
프락스바인드® 주사제는 인화 항체조각(humanized antibody fragment 또는 Fab)의 일종으로 프라닥사® 캡슐에 특이적인 역전제로 개발되었다.7 프락스바인드® 주사제는 프라닥사® 캡슐 성분인 다비가트란 분자에만 결합해 혈액 응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 중화시킨다.2,7
한국 및 유럽연합(EU)과 미국에서 프락스바인드® 주사제는 프라닥사® 캡슐로 치료받는 환자를 대상으로 프라닥사® 캡슐의 항응고 효과에 대한 역전이 필요할 때 사용을 허가 받았다.3,4
• 긴급 처치 ·응급 수술 시
• 생명을 위협하거나 조절되지 않는 출혈 발생 시
다른 국가에서는 프락스바인드® 주사제에 대한 규제 검토 및 허가 신청이 계속 진행 중이다. 베링거인겔하임은 프라닥사® 캡슐이 허가된 모든 국가에서 프락스바인드®주사제의 시판 허가를 신청할 계획이다.8
프라닥사® 캡슐(성분명: 다비가트란 에텍실레이트)
프라닥사® 캡슐은 전세계적으로 허가된 모든 적응증에 대하여 600만 인년(patient-years) 이상에 해당하는 임상 경험을 확보하고 있다. 프라닥사® 캡슐은 약 5년 간 시판되어 왔고, 100개국 이상에서 허가되었다.8
현재 프라닥사®에 승인된 국내 적응증은 다음과 같다.14
• 비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소(110mg/150mg)
• 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료(110mg/150mg)
• 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험 감소 (110mg/150mg)
• 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방(110mg)
프라닥사® 캡슐은 직접 트롬빈 억제제(Direct thrombin inhibitor (DTI))로, 새로운 세대의 직접 경구용 항응고제 제품 중 처음으로 광범위하게 허가된 치료제이며, 혈전색전성 질환의 예방과 치료에 대한 높은 미충족 의학적 수요(unmet medical need)를 충족시키는 것을 목표로 한다.9-11 트롬빈은 혈전 생성 과정의 핵심 효소인데, 직접 트롬빈 억제제가 트롬빈의 활성을 특이적으로 차단함으로써 항혈전 효과를 나타낸다.12 프라닥사® 캡슐은 다른 응고 인자를 통해 가변적으로 작용하는 비타민 K 저해제와는 달리 다비가트란은 약물간 상호작용의 잠재력이 낮고, 알려진 약물-음식 상호작용이 없어 정기적인 혈액 응고 모니터링이나 용량 조절이 필요하지 않으면서도, 효과적이고 예측 가능하며 일관성 있는 항응고 효과를 나타낸다.11,13
프라닥사®는 프락스바인드® (이다루시주맙)라는 승인된 역전제가 존재하는 현재까지의 유일한 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제다.10,15
베링거인겔하임
독일 인겔하임에 본사를 둔 베링거인겔하임은 세계 20대 제약회사 중 하나로 47,500명 이상의 직원이 전세계 145개의 지사에 근무하고 있다. 1885년 설립 이래 가족 운영체제를 유지하고 있는 베링거인겔하임은 인체의약품과 동물의약품 분야에서 최상의 치료가치를 전달하는 새로운 의약품들을 연구, 개발, 생산 및 마케팅 하는 데 집중하고 있다.
사회적 책임은 베링거인겔하임의 기업문화에 있어 중요한 요소다. 특히, 베링거인겔하임은 글로벌사회공헌 활동인 Making More Health 캠페인 진행 및 직원들에 대한 보호와 책임 실현을 위해 전세계적인 사회적 프로젝트에 적극적으로 참여하고 있다. 베링거인겔하임은 모든 직원들을 존중하며 동등한 기회를 제공하는 한편, 일과 가정을 양립하게 함으로써 직원과 회사간 상호 협력의 근간이 되고 있다. 또한 베링거인겔하임은 모든 활동에 있어 환경보호와 지속가능성에 초점을 맞춰 진행하고 있다.
베링거인겔하임은 지난 2015년에 148억 유로 매출을 달성했으며, 전체 매출액의 20.3%를 연구개발에 투자하고 있다. www.boehringer-ingelheim.com
참고
1. Pollack C. V. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal: Updated Results of the RE-VERSE AD Study. Presented on 15 November at the American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2016, New Orleans, Louisiana.
2. Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015;114(1):198-205.
3. Idarucizumab European Summary of Product Characteristics, 2016.
4. Idarucizumab US Prescribing Information 2015.
5. Pollack C.V et al. Idarucizumab for Reversal of the Anticoagulant Effects of Dabigatran in Patients in an Emergency Setting of Major Bleeding, Urgent Surgery, or Interventions. 1130M-05. Presented on 2 April 2016 at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session and Expo, Chicago.
6. Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2014. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html. Last accessed November 2016.
7. Schiele F. et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013;121(18):3554-62.
8. Boehringer Ingelheim Data on File.
9. Pradaxa® US Prescribing Information, 2016.
10. Pradaxa® European Summary of Product Characteristics, 2016.
11. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
12. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.
13. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
14. 프라닥사®캡슐 식약처 허가사항, 2016
15. Villines TC. et al. A comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system. Thromb Haemost. 2015;114:1290-8.